厦门大学附属第一医院徐兵教授团队与美国Houston Methodist Hospital易庆教授团队合作在血液病顶级杂志Blood发表论文发现克服蛋白酶体抑制剂对多发性骨髓瘤耐药的新策略和新机制

发布日期:2021-11-15     点击数:


厦门大学附属第一医院徐兵教授团队和美国Houston Methodist Hospital易庆教授团队在血液病顶级杂志Blood上联合发表研究论文“RARγ activation sensitizes human myeloma cells to carfilzomib treatment through OAS-RNase L innate immune pathway”,揭示了传统老药全反式维甲酸可以通过激活OAS-RNase L固有免疫途径克服蛋白酶体抑制剂对多发性骨髓瘤细胞的耐药,并详述其具体分子机制。

多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是常见的恶性血液系统肿瘤,而蛋白酶体抑制剂是治疗多发性骨髓瘤的“基石”药物,但容易出现耐药导致复发难治和疾病进展,克服MM对蛋白酶体抑制剂的耐药具有十分重要的临床价值,有望显著改善MM患者的生存。

研究团队对1855种美国食品药品监督局(FDA)批准的药物进行了高通量筛选,发现全反式维甲酸(ATRA)虽无抗MM活性,但却可以体外增强蛋白酶体抑制剂对多发性骨髓瘤细胞的杀伤活性,还可以克服耐药MM细胞株对蛋白酶体抑制剂的耐药。进一步研究发现,ATRA通过结合MM细胞上的RARγ受体,进一步激活I型干扰素IFNβ信号传导,上调转录因子干扰素调节因子1(Interferon Regulatory Factor 1, IRF1)。IRF1与2'-5'寡聚腺苷酸合成酶1(2'-5'-oligoadenylate synthetase , OAS1)基因启动子结合,启动OAS1的转录。另一方面,蛋白酶体抑制剂可以诱导MM细胞中双链RNA(dsRNA)的聚集。OAS1与蛋白酶体抑制剂诱导的dsRNA结合后合成2-5A,2-5A结合并激活核糖核酸酶RNase L并导致该酶降解细胞RNA,最终导致MM细胞凋亡。与ATRA类似,选择性RARγ激动剂BMS961在体外也能使增敏蛋白酶体抑制剂对MM的杀伤作用。体内试验也证实,ATRA和BMS961都能显著增强蛋白酶体抑制剂在体内对MM的治疗效果。

该研究创新性发现ATRA以及RARγ激动剂可增强蛋白酶体抑制剂抗MM作用,克服MM对蛋白酶体抑制剂耐药,且ATRA价格低廉、副作用小,因此,该发现具有较显著的临床应用价值,并为进一步理解蛋白酶体抑制剂抗MM耐药的新机制提供了重要线索,也为难治复发多发性骨髓瘤的治疗提供了新策略和新思路。

易庆教授团队的王强博士后、徐兵教授团队的林志娟副主任医师以及易庆教授团队的王茁博士后为本文的共同第一作者。易庆教授和徐兵教授为本文的共同通讯作者。

论文链接:https://doi.org/10.1182/blood.2020009856

(徐兵教授团队供稿)


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